"Mission: Impossible - Ölümcül Hesaplaşma Birinci Bölüm"ün bıraktığı yerden devam ediyor. Ethan Hunt ve ekibinin, yanlış ellerde dünyanın sonunu getirebilecek bir yapay zekâ programı olan "Varlık"a ulaşma mücadelesini anlatıyor. Ethan, bu kez sadece dünyayı kurtarmakla kalmaz, aynı zamanda geçmişteki hesaplaşmaları da sonlandırmak zorundadır.